“工程师迷住制药使细胞不是软件”

有关于培根和鸡蛋的旧观点。 据说鸡肉参加了这道菜，猪-他答应了。

这个框架可能准确地代表了制药企业、软件和生物技术工程师的关系。 尽管研发领导者似乎热衷于利用数据科学和数字技术，但他们似乎对细胞疗法等新生物技术下了最实质性的赌注。

想到在我所在的早期生命科学世界，当今工程生物学世界普遍存在的东西，我就感到惊讶。 我经常被提醒作为风险团队*和我审查最新的机会。 或者，我参加会议的时候(比如美国癌症研究协会( [aacr] )或者美国基因细胞治疗学会的年会) [asgct]，或者有机会在播客中听janelle anderson的时候。 这是因为，她曾经主持优秀的人类概念解释播客时，她一边保留这个值得听的节目一边消失在风险投资企业中作为公司的房子一直是个挑战。 。

令人高兴的是，安德森再次出现。 不仅是最近公布的century therapeutics (我不是投资者)首席战术官，还是癌细胞疗法创业企业，今年夏天在银行公布了eye的目的2亿000万美元，但是luke timmerman总是很出色的long run

整个播客备受瞩目。 因为安德森描述了从马尼托巴到玛吉到哈佛到卡介苗，从默克到versant，再到世纪之旅(我确信我中途错过了几站)。 当我听到她对century所设想的生物工程疗法的描述时，我想到了我们走了多远，以及我们现在常常认为理所当然的量。 而且，我认为这可能有助于过去(高处)层面的概念和做法之一。

输入输出科学革命

首先，一个方面(这要看最近《华尔街日报》的回顾和我讨论的两本书) :经过多年的研究，癌症治疗方法几乎是通过手术切除肿瘤(如果可能)，或者是用化学物质或放射线切除——所谓的切断/毒/烧伤。 事实上，我们的免疫系统在和不断爆炸的癌细胞持续战斗，免疫系统(亲切地)一般可以破坏它们。 但有时——因为一系列深入的研究——癌症似乎无法控制。 有些已经竭尽所能避免或减轻免疫系统的攻击。 最近多种见解的本质是发现有助于恢复平衡的做法。 这一点聚焦于效果t细胞，即如何重新设计免疫系统的重要因素之一，负责杀死被认为是癌症细胞的细胞。

安德森在世纪所述方法的主旨以及研究人员和创业企业在全球范围内探索的相关方法是将有暗杀倾向的细胞转变为三角洲特种部队。 令人惊讶的是，实际上可以用这种方法设计一个单元(或者至少是值得信赖的憧憬)，然后像anderson几乎随机概述的那样，考虑引入多个不同的功能。 她的century解释提供了棱柱形的例子，证明了今天免疫肿瘤细胞疗法的最新技术。

商业输入/输出景观

首先，让我们简要回顾一下免疫肿瘤学的商业史。 我们认识到我们的免疫系统有很好的抗癌能力。 去年诺贝尔大会认可的研究带来了fda认可的治疗方法的迅速发展。 这些治疗方法通过榨汁使我们现有的细胞发挥作用，第一通过阻止停止的命令一般来说限制攻击。 这类药物被称为检查点抑制剂，包括ipilimumab(yervoy，年初批准，由bms销售)在内的pembrolizumab(keytruda，默克-关于这种药物的发现和开发历史) nivolumab 通用/定位( genentech / roche )缓存器(缓存器NCIO、emd serono )、缓存器( imfinzi、预留器)； 和cemiplimab-rwlc(libtayo，三合一/一代Ron )。 这些药物都是工程抗体，这类药物被称为生物制剂，与他汀类小分子反应鲜明。

第二种治疗方法与采取更激进的方法以加速免疫系统，去除相关免疫细胞(特别是t细胞)，用某种方法重新设计，然后放回体内有关。 这一类别中最突出的业务实例是tisagenlecleucel(kymriah，novartis )和Axicabtageneciloleucel ( yes Cartia，gilead *收购kite之后， 两种上市产品都与基因工程有关，基因工程将制造新分子所需的dna插入t细胞中。 这个分子被称为嵌合抗原受体或car (工程化的t细胞称为car-t )，位于t细胞的表面，识别肿瘤细胞上独特的靶，看到后会激活t细胞进行攻击。

有很多关于car-ts的详细评论。 我偶然发现这个从Nisargputle特别有用。 另外，虽然不是这个拷贝的重点，但是在治疗癌症的其他类型的免疫效应细胞(包括nk细胞和巨噬细胞)的工程上进行了大量的研究和投资。 另一种调节被称为tregs的t细胞，其抑制效应t细胞活性，不仅是癌症，也是一系列自身免疫适应证的深入研究课题(在这里是有用的评述)。

要处理的下一代i / o问题

考虑到这段历史，我们可以更好地理解安德森对世纪的讨论。 century和其他多个行业的总体目标是建立在第一代car-t方法的基础上，至少修复或减轻一些挑战。

对于初学者来说，第一代car-t方法面临的挑战是每个患者的设计需要定制细胞，这是患者使用自身细胞进行自身细胞疗法的必然结果。 这个行业很多人经常讨论的目标是生成所谓的现成细胞，和任何患者都兼容的细胞。 因为理想情况下，它们被视为其他药物产品，可以事先大量包装，必要时采用。 当然，简单来说，药品是活细胞的话更难。

century (和其他人)采用的方法是，诱导多能干细胞或ipsc的干细胞. ipsc这一功能可能分化为大部分细胞类型。 但是，胚胎干细胞( escs )基本上具有相同的属性，而ips细胞并非来源于胚胎，因此胚胎干细胞有多个免费的freighted，它们是法律、道德和政治因素。 相反，ipsc来源于通过添加特定的化学混合物而恢复干细胞状态的特化细胞类型。 shinya yamanaka *因明确了这一点而在去年获得了诺奖。

正如anderson所解释的，ipsc是一种可再生的细胞来源，意味着它可以在培养中无限生长。 这与典型的分化细胞相反，后者逐渐消失。 据anderson称，这对century非常重要。 这意味着，如果连续准确地设计这些细胞，引入数量无限的编辑，使ipsc分化为t细胞，至少在理论上可以成为高度特异、高效的肿瘤杀菌仪器。 另外，可以通过crispr等高度特异的基因操作来完成这个连续的工序。 这是因为，也可以添加新的基因物质，用分子的正确方法去除不需要的基因。

每次遗传修饰后，anderson说，他可以选择所需的细胞，然后将其扩展以制造大量的细胞。 anderson先生继续认为，这个群体是一致的，完全可以测序和表征。 这是因为我知道你拥有的东西。 这与自己做法中使用的做法相反，需要重复你的(一般来说更有限的)工程，每个患者可能会有越来越多的变异。 安德森指出，这种异质性会影响产品的效力。

根据顺序，研究者可以处理一系列潜在的细胞治疗挑战。 例如，如果导入的细胞仍然有自己的t细胞受体( car除外)，就有可能攻击患者自身的健康细胞，即移植物抗宿主病( gvhd )。 例如，可以插入car来代替内源性tcr。 同样，受体自身的t细胞有可能攻击导入的细胞宿主和移植物( hvgr )的反应。 通过删除细胞表面上对该识别至关重要的分子来消除这些可以控制的结构，使导入的细胞大大逃避检测成为可能。

基于细胞的癌症治疗方法面临一系列附加挑战的多个肿瘤，特别是多个实体肿瘤，产生了被称为肿瘤的微环境和被称为tme的环境，充满了对免疫细胞抱有敌意、抑制免疫反应的因子(绿野仙迹的罂粟花等)。 攻击t细胞实际上也受到所谓的t细胞衰竭的影响。 也就是说，就像累了一样，可能还存在，但意味着操作效率非常低。 细胞疗法的第三个挑战是实现特异性。 多个肿瘤没有独特的标记物。 因为这是在不损伤正常细胞的情况下进行攻击是重要的问题，所以现在正在开发一系列应对这个问题的方法(例如，要求导入的t细胞识别标记或因子的几个组合进行反应)。 这个在patel概述中处理得很好)推测这个能力还会设计在anderson描述的细胞上。 最后，第四个机会是提高所导入细胞的杀伤力，更有效地清除肿瘤。

正如安德森强调的那样，这种方法的重要特征是研究人员可以几乎无限制地进行。 从供体来源的细胞开始[无论是自身还是同种异体]，每个基因越来越有限制。 但是，如果采用ipsc的话，我认为天空是极限。 基因的数量因为是基础技术，所以可以添加。 在那里可以包很多。 正如century首席科学官luis borges后面详细提到的，我们之所以能够不受限制地进行，一个原因是可以利用基因组序列分析检测程序的脱靶效果，同时排除不需要的细胞，检测工程细胞，克隆单细胞

观察几个事项

当然，理论与临床实践之间还有很长的路要走。 在我对基于ipsc的方法最重要的兴趣反映了干细胞实验室博士后的经历的那里，我经常对所谓通过数的影响感到惊讶。 基本上反映了特定细胞连接被扩张的次数。 理论上干细胞可以不间断地复制，但实际上，每个连续世代可能与上一代略有不同，同时可能积累了新的突变和影响细胞行为的新修饰。 我本能地担心细胞必须培养和扩张的时效性

除了这种以ipsc为中心的兴趣之外，century和其他许多人认为的其他工程方法很有吸引力，但在临床上很少得到验证。 我能理解为什么有意义，但这和在患者身上的工作不一样。

大胆的生物工程学

但在另一个层面上，从安德森的世纪描述和细胞治疗行业其他企业的工作中可以看到，生物工程变得非常大胆，常常变得大胆。 第一代car-t的方法也很惊人。 因为要将基因工程片段导入患者自身的细胞中。 也可以说是基因治疗的一个例子。 也可以说是至少一种基因治疗方法。 然后，讨论anderson记述的方法，如使用crispr等技术的正确基因和ipsc的采用等，这不仅仅是世纪。 这些方法的一个方面是我和我的团队判断出的多个企业提案的典型特征。 在我训练的时候，这些要素中的任何一个被认为是超出幻想或者激进的生物技术可能会想到的滑稽东西。 今天，这些都是许多大型制药企业所追求的技术和治疗方法，正在积极进取。 事实上，所有主要制药公司似乎都在寻找这个行业的机会。 除了上面引用的fda认可的产品制造商之外，还有j (这里，这里)、辉瑞(这里，这里)、拜耳(这里，安德森世纪的重要伙伴也讨论过)，还有很多其他人(最近在这里讨论了武田* )

虽然细胞疗法还处于初期阶段，但在这个行业的成功融资远远超过了fda批准的治疗方法。 可以理解为什么学术界和工业界的许多生物工程师如此兴奋。 为什么连像sean parker这样的软件技术人员，生物学世界也代表着更令人兴奋的地方？

现实中，两个深刻的工程革命，一个与生物学有关，一个与软件有关，令人惊讶和尴尬。 任何人都有可能深刻重新制定新药的设计、开发、引进和判断方法。 如果仔细整合，前景将是惊人的。 生物制药领导者在两个行业都有坚实的基础，越来越需要了解可能性、局限性、实施障碍，如果将这一显著潜力有效地转化为最重要的难以预测的结果，将会改善患者的健康状况。